山东大学学报 (医学版)

气道上皮及其源性细胞因子与哮喘:思考与展望

张锦涛,董亮

2024, 62(5): 1-6. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2024.0121

摘要 ( 384 )

PDF (2631KB) ( 398 )

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气道上皮通过与免疫细胞的紧密互作精细调控并维持气道微环境的形成,在哮喘免疫病理进展过程中处于核心地位。气道上皮源性细胞因子被认为在触发和维持哮喘气道炎症中担任关键角色,成为目前哮喘新型药物研发的热门靶点。本文综述气道上皮及其源性细胞因子在哮喘中的作用及相关靶向药物研究进展,为相关研究提供新视角与新思考。

慢性阻塞性肺疾病近年临床研究热点

王凤燕,梁振宇,李雪萍,陈荣昌

2024, 62(5): 7-15. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2024.0137

摘要 ( 513 )

PDF (1255KB) ( 932 )

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慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是最常见的慢性呼吸系统疾病,因其致残和致死性而备受关注。近年来对其临床研究取得了诸多重要进展。早期诊断和筛查工具的发展,以及基于肺功能发展轨迹、影像学评估和基因表达特征的多维度分型,为慢阻肺的个体化治疗提供了依据。多组学研究在探索慢阻肺生物标志物方面取得重要突破,有助于深入理解疾病的发病机制和病程发展。吸入药物方案的疗效比较和靶向2型炎症的单克隆抗体疗效研究也在不断推进,以期为慢阻肺患者提供更多针对发病机制的个体化治疗手段。

线粒体损伤相关分子模式作为慢性阻塞性肺疾病生物标志物的研究进展

申永春,文富强

2024, 62(5): 16-20. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2024.0136

摘要 ( 299 )

PDF (1193KB) ( 257 )

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慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)发病率、致残率、死亡率高,经济负担沉重,是严重影响国人健康的重大疾病负担。围绕慢阻肺的诊断、评估与死亡风险预测,寻找可靠的生物标志物是目前的研究热点。线粒体损伤相关分子模式与慢阻肺关系密切,基于线粒体损伤相关分子模式有望寻找到慢阻肺的相关生物标志物,为慢阻肺的评估与治疗提供进一步的依据。本文就线粒体损伤相关分子模式在慢阻肺中的生物标志物功能研究进展进行综述。

大环内酯类抗生素治疗哮喘的研究进展

丁伊人,刘婉莹,姚蕾,姚欣

2024, 62(5): 21-27. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2024.0131

摘要 ( 209 )

PDF (1292KB) ( 115 )

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哮喘是一种慢性气道炎症性疾病,吸入性糖皮质激素是其主要治疗药物。然而,少部分患者无法得到有效控制,对于此类患者亟需新的治疗方法。近年来,除了生物制剂的研究外,对于大环内酯类抗生素在哮喘治疗中的潜力也备受关注。本文就大环内酯类抗生素治疗哮喘的疗效、可能机制和不良反应进行系统综述。

神经心理性哮喘

王婷,张丽,王刚

2024, 62(5): 28-34. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2024.0186

摘要 ( 247 )

PDF (1307KB) ( 96 )

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支气管哮喘(简称哮喘)是常见的慢性气道炎症疾病,存在明显的异质性。应用多维度评估识别哮喘的可治疗特质,可望提高哮喘控制并实现临床缓解。以焦虑、抑郁等为主要表现的神经心理功能异常是哮喘肺外可治疗特质评估的重要内容。合并焦虑和/或抑郁可恶化哮喘症状,降低生活质量,增加急性发作,因此神经心理性哮喘作为一特殊哮喘表型而备受关注。本文对神经心理性哮喘的临床流行病学、神经心理因素对哮喘的影响、神经心理性哮喘发生机制以及评估和治疗手段进行述评,为神经心理性哮喘未来的研究和管理提供参考。

重度哮喘的生物与细胞疗法研究进展

徐芳,田国雄,孙倍倍,陈馨怡,陈高莹,张睿琦,应颂敏,吴妙莲,张超,吴优倩

2024, 62(5): 35-42. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2024.0144

摘要 ( 326 )

PDF (1320KB) ( 341 )

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哮喘是一种高度异质性疾病,多种效应细胞与细胞因子参与其发生发展。对于重度哮喘,传统的高剂量吸入性糖皮质激素治疗通常难以控制症状,患者可表现为持续的气流受限与症状恶化,伴随生存质量下降及医疗负担增加。目前,靶向阻断效应细胞或细胞因子的生物制剂作为附加疗法为重度哮喘患者提供了新的选择。近年来也有研究开创性地将新型细胞疗法,如干细胞疗法或嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T, CAR-T)细胞疗法应用于重度哮喘的治疗。本文将对治疗重度哮喘的生物制剂以及目前作为潜在治疗策略的新型细胞疗法的研究进展进行综述,阐述目前具有应用前景的生物疗法及其作用机制、疗效和安全性等,并在此基础上,从长期疗效和安全性、精准医疗、患者可及性、跨学科合作等方面展望生物疗法与细胞疗法作为重度哮喘治疗策略的未来发展趋势。

基于生物信息学探索支气管哮喘中的潜在差异免疫基因和免疫浸润特征

石硕川,曾荣,张锦涛,张东,潘云,刘晓菲,许长娟,王莹,董亮

2024, 62(5): 43-53. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2024.0079

摘要 ( 261 )

PDF (11312KB) ( 155 )

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目的识别支气管哮喘发生发展过程中差异表达的免疫关键基因和免疫细胞,并探讨两者之间的相关性。方法从公共基因表达数据库(gene expression omnibus, GEO)和Import数据库中分别下载哮喘相关数据集和免疫相关基因,利用R软件分析获得GSE76262中差异表达的免疫相关基因(differentially expressed immune-related genes, DE-IRGs)。在STRING数据库中明确DE-IRGs间的相互作用。使用Cytoscape软件中的CytoHubba插件筛选关键的DE-IRGs,并在GSE137268中进行验证。利用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线评估关键DE-IRGs作为生物标志物的潜力。此外,单样本基因集富集分析(single-sample gene set enrichment analysis, ssGSEA)算法被用来分析28种免疫细胞在哮喘和健康者中的表达差别,使用斯皮尔曼相关系数评估关键免疫基因与免疫细胞之间的相关性。结果在GSE76262中鉴定出17个DE-IRGs,经PPI网络的筛选和在GSE137268中的验证,CCL22、CCR7、IL1R2、IL18R1、TNFAIP3和VEGFA被识别为哮喘患者诱导痰中的关键DE-IRGs且具有较高的诊断价值。此外,ssGSEA的结果提示哮喘患者存在明显的免疫失衡,与健康者相比,11种免疫细胞在哮喘患者诱导痰中的浸润明显增加。同时,CCL22、CCR7、IL1R2、IL18R1、VEGFA、TNFAIP3与浸润的免疫细胞呈显著正相关。结论 CCL22、CCR7、IL1R2、IL18R1、VEGFA、TNFAIP3可作为哮喘的潜在生物标志物,且可能参与调控其发病过程中免疫细胞的浸润。

基于孟德尔随机化方法探讨脂质和降脂药物与慢性阻塞性肺病的遗传关联

吴彤,杨晶玉,林盪,徐婉茹,曾宇鋆

2024, 62(5): 54-63. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2024.0159

摘要 ( 587 )

PDF (8199KB) ( 157 )

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目的采用孟德尔随机化分析方法(Mendelian randomization, MR)从遗传学角度探讨脂质性状在慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)中的因果作用,并评估降脂药物靶点对COPD的潜在影响。方法从全球脂质遗传学联盟(the Global Lipids Genetics Consortium, GLGC)和表达型数量性状位点基因组联盟(Expressed Quantitative Trait Loci Genome Consortium, eQTLGen Consortium)中提取了与脂质性状相关的遗传变异和降脂药物靶标的编码基因变异。其中脂质性状和降脂药物靶标作为暴露变量,分别来自GLGC和eQTLGen Consortium;COPD作为结局变量,来自芬兰数据库(https://doi.org/10.1038/s41586-022-05473-8)。将与暴露变量强相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)作为工具变量,采用逆方差加权法(inverse-variance weighted, IVW)作为主要分析方法探索脂质性状在COPD中的因果作用及降脂药物靶点对COPD的潜在影响,MR-Egger回归法和加权中位数法(weighted median, WME)作为IVW结果的补充证据,采用留一法敏感性分析探讨单个SNP对IVW分析结果的影响,同时采用MR-Egger法的截距和Cochrans Q检验进行水平多效性和异质性的检验保证结果的稳定性,采用漏斗图分析研究结果的潜在偏倚情况。对于达到COPD风险显著性的药物靶点CETP,共定位分析用于检验排除限制假设。结果 IVW法分析结果显示,LDL-C(OR=1.077,95%CI:1.001~1.159,P=0.046)和TC(OR=1.088,95%CI:1.002~1.181,P=0.044)遗传水平的增加与COPD风险增加相关。CETP遗传水平的增加与COPD风险增加相关(OR=1.179,95%CI:1.052~1.321,P=0.004)。MR-Egger回归、Cochrans Q检验、留一法均提示研究结果具有可靠性和稳健性。结论血脂异常是COPD的致病因素。LDL-C和TC水平的增加与COPD的发病有关,在3个降脂药物靶点中,CETP是COPD有前途的候选药物靶点。

乌头汤对膝骨关节炎大鼠模型的治疗作用

王莉莎,王上增,史栋梁,张仲博,任博文,王云飞,郭中华,周晓宁

2024, 62(5): 64-71. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2023.0950

摘要 ( 275 )

PDF (3895KB) ( 277 )

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目的探讨乌头汤基于核因子E2相关因子2(nuclear factor E2 related factor 2, Nrf2)/血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1, HO-1)通路对膝骨关节炎(knee osteoarthritis, KOA)大鼠模型的治疗作用。方法通过向膝关节腔内注射木瓜蛋白酶溶液建立KOA大鼠模型;将造模后的大鼠随机分为KOA组、乌头汤组(4.2 g/kg乌头汤)、抑制剂组(30 mg/kg ML385)、乌头汤+抑制剂组(4.2 g/kg乌头汤+30 mg/kg ML385),每组10只,另取10只大鼠腔内注射生理盐水作为对照组。采用苏木精-伊红染色法观察软骨组织病理学变化并进行损伤评分;采用ELISA法检测血清中炎症因子［肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)/白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)］及氧化应激［丙二醛(malondialdehyde, MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)］指标;采用qRT-PCR法及Western blotting法检测Nrf2、HO-1表达。结果与对照组相比,KOA组软骨表面粗糙不平,细胞排列紊乱,层状结构消失,IL-1β、TNF-α、MDA含量增加,SOD、Nrf2、HO-1 mRNA及蛋白表达降低,差异有统计学意义(P<0.05);与KOA组相比,乌头汤组病理损伤得到缓解,IL-1β、TNF-α、MDA含量降低,SOD、Nrf2、HO-1 mRNA及蛋白表达增加,差异有统计学意义(P<0.05),但抑制剂组病理损伤进一步加剧,IL-1β、TNF-α、MDA含量增加,SOD、Nrf2、HO-1 mRNA及蛋白表达降低,差异有统计学意义(P<0.05);与乌头汤组相比,乌头汤+抑制剂组病理损伤较为严重,IL-1β、TNF-α、MDA含量增加,SOD、Nrf2、HO-1 mRNA及蛋白表达降低,差异有统计学意义(P<0.05);与抑制剂组相比,乌头汤+抑制剂组病理损伤稍有改善,IL-1β、TNF-α、MDA含量降低,SOD、Nrf2、HO-1 mRNA及蛋白表达增加,差异有统计学意义(P<0.05)。结论乌头汤可通过激活Nrf2/HO-1通路对KOA大鼠起治疗作用。

α5-nAChR与MHC-I在肺腺癌中的表达及相关性

王靖婷,王璟,鲁艺,李静坦,李强,郏雁飞,马晓丽

2024, 62(5): 72-78. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2024.0061

摘要 ( 232 )

PDF (11245KB) ( 151 )

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目的探讨α5-烟碱型乙酰胆碱受体(alpha5-nicotinic acetylcholine receptor, α5-nAChR)与主要组织相容性复合体Ⅰ类分子(major histocompatibility complex class I molecule, MHC-I)在肺腺癌中的表达及相关性。方法 TCGA数据库分析CHRNA5(编码α5-nAChR基因)与HLA-B(编码MHC-I基因)在肺腺癌中的表达、相关性及其临床意义。运用免疫组织化学技术检测人肺腺癌临床样本、裸鼠肺腺癌异种移植瘤组织中α5-nAChR与MHC-I的表达及相关性。在人A549细胞、小鼠LLC细胞中,Western blotting检测在α5-nAChR不同表达水平下的FHIT与MHC-I表达及相关性。结果数据库分析表明,CHRNA5高表达或HLA-B低表达肺腺癌患者的生存率降低,CHRNA5与HLA-B的表达呈负相关(P<0.05)。α5-nAChR与MHC-I在人肺腺癌、裸鼠肺腺癌异种移植物中的表达呈负相关(P<0.05)。在肺腺癌细胞中,α5-nAChR的表达分别与FHIT、MHC-I的表达呈负相关(P<0.05),FHIT和MHC-I在肺腺癌细胞中的表达呈正相关(P<0.05)。结论 α5-nAChR与MHC-I的表达呈负相关,并参与肺腺癌的发生。

血浆外泌体miR-548k在食管鳞癌中的表达及诊断价值

冯绪梅,宋相庆,季冠虹,赵小刚,肖兆华

2024, 62(5): 79-88. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2024.0134

摘要 ( 205 )

PDF (3879KB) ( 109 )

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目的探讨血浆外泌体中与食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)发生相关的microRNAs(miRNAs),并评估其在ESCC诊断中的应用价值。方法选取2020年3月至2021年6月山东大学第二医院胸外科收治的55例ESCC患者为ESCC组,另选取55例健康体检者为对照组,提取受试者血浆外泌体,并通过透射电镜、NanoSight粒径分析及Western blotting进行鉴定。筛选阶段,送检对照组、ESCC组术前血浆外泌体RNA各5例进行测序。采用qRT-PCR法对训练集、验证集中差异性miRNAs分子表达进行检测,并通过受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线评估差异性miRNAs分子的诊断价值。结果测序结果显示,与对照组相比,5个miRNAs(miR-548k、miR-6516-5p、let-7b-3p、miR-3934-5p、miR-196a-5p)在ESCC组血浆外泌体中表达显著上调,8个miRNAs(miR-34c-5p、novel_167、 miR-548u、miR-548ah-3p、miR-548p、miR-200a-5p、miR-200b-3p、miR-1228-5p)明显下调。通过训练队列证实,miR-548k在ESCC组血浆外泌体中明显上调(P<0.001),血浆外泌体miR-548k用于ESCC诊断时ROC曲线下面积(area under curve, AUC)为0.918,明显优于miR-34c-5p、miR-548u、miR-6516-5p。通过验证队列进一步证实,miR-548k在ESCC组血浆外泌体中高表达(P<0.001),血浆外泌体miR-548k可用于ESCC患者诊断(AUC值为0.889)。结论 miR-548k在ESCC组血浆外泌体中表达显著增高,血浆外泌体miR-548k对ESCC诊断有一定的临床应用价值。

结直肠癌中SP1的瘤内异质性表达及其临床意义

魏闫若雪,李梓绮,刘春铖,刘晓晗,赵然,刘玉昆

2024, 62(5): 89-94. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2024.0212

摘要 ( 217 )

PDF (3776KB) ( 241 )

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目的探讨结直肠癌(colorectal cancer, CRC)中特异蛋白1(specificity protein 1, SP1)表达的瘤内异质性(intratumor heterogeneity, ITH)及其临床意义。方法收集CRC临床标本,采用免疫组化EnVision法检测SP1蛋白的表达水平及模式,明确SP1蛋白表达的ITH特征,定义SP1蛋白的ITH水平,并分析SP1蛋白ITH水平与CRC患者临床病理特征及预后的关系。结果在CRC中SP1蛋白呈典型的ITH表达特征,其ITH水平与淋巴结转移(P<0.001)和TNM分期(P<0.001)相关。生存分析表明,SP1蛋白高ITH患者的总生存期(overall survival, OS)显著低于SP1蛋白低ITH患者(61.25% vs 81.82%),差异有统计学意义(P=0.004)。单因素和多因素Cox回归分析显示,SP1蛋白高ITH是CRC患者不良OS(HR=2.680,P=0.017)的独立预测因子。结论 CRC中SP1蛋白的表达具有显著的ITH特征,并首次定义了SP1 ITH水平的量化标准,证实SP1蛋白高ITH与CRC进展及不良预后显著相关。

CT重建下经侧入路卵圆孔穿刺入路建立及其应用

梁原浩,肖文珊,彭盛昕,张翼翔,师彬,于功昌,刘垒

2024, 62(5): 95-102. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2024.0193

摘要 ( 287 )

PDF (8790KB) ( 170 )

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目的探讨三维CT引导下以经皮颧弓下紧贴下颌骨的乙状切迹上缘为皮肤穿刺点,经侧入路的卵圆孔穿刺方法,为选择性射频热凝半月神经节治疗三叉神经痛,提供一种新的可行性治疗途径。方法取已锯开顶骨的成年人颅骨标本3具,用22G射频穿刺针分别模拟Hartel前入路及侧入路穿刺,针尖均进入卵圆孔内,应用CT对带有穿刺针的颅骨标本进行扫描,建立卵圆孔穿刺的CT下标准影像。依据CT重建的图像数据,对两种不同路径的穿刺针体、针尖位置关系进行测量、分析,获得侧入路穿刺到达半月神经节靶点的规律和技巧。同时选取2022年3月至2023年2月山东第一医科大学第一附属医院疼痛科收治行侧入路穿刺进入卵圆孔,对半月神经节进行温控射频热凝治疗的64例原发性2、3支三叉神经痛患者临床资料进行回顾性分析,观察疗效及感觉减退情况。结果通过穿刺针和颅骨标本配合,经由CT扫描及重建图像,对比两种穿刺路径,指导CT引导下经皮侧入路卵圆孔穿刺技术的建立。对64例原发性三叉神经第2、3支疼痛患者应用该技术进行穿刺,均可成功进入卵圆孔,实现了对半月神经节选择性的射频热凝治疗。术后随访1周至12个月,平均(6.0±1.9)个月,患者疗效满意且无复发。结论 CT引导下经皮颧弓下紧贴下颌骨的乙状切迹上缘为皮肤穿刺点,侧入路卵圆孔穿刺技术,为选择性射频热凝半月神经节治疗三叉神经痛提供一种疗效确切、可行的、值得临床推广的治疗途径。

抗菌药物使用密度与肺炎克雷伯菌耐药率的因果关联及药物控制阈值

钱凤同,李洪凯,于金龙,薛付忠

2024, 62(5): 103-111. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2024.0164

摘要 ( 262 )

PDF (5503KB) ( 211 )

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目的探讨抗菌药物使用密度与肺炎克雷伯菌耐药率之间的因果关联,并确定抗菌药物使用密度的控制阈值。方法基于山东大学第二医院2015—2023年抗菌药物使用密度和肺炎克雷伯菌耐药率的数据,采用断点回归分析确定抗菌药物总用药密度对肺炎克雷伯菌耐药率的影响。采用广义加性模型(generalized additive models, GAMs)的非线性时间序列分析方法来评估抗菌药物使用密度与肺炎克雷伯菌耐药率之间的关联,并确定抗菌药物使用密度的控制阈值。P<0.05和调整后R²>0.3为差异有统计学意义。结果在研究期间,所有种类药物使用密度在2015—2019年保持稳定,至2021年呈下降趋势,然后至2023年逐步升高。肺炎克雷伯菌耐药率在2015—2019年呈上升趋势,至2022年逐渐下降,然后至2023年逐步升高。断点回归分析结果显示,抗菌药物总用药密度的增加会导致肺炎克雷伯菌总耐药率升高,差异有统计学意义(β=1.071,P=0.041)。非线性时间序列分析结果显示,肺炎克雷伯菌耐药率与碳青霉烯类、氨基糖苷类、青霉素类和糖肽类药物使用密度显著相关(滞后系数为1~5,P均<0.05,调整后R²为0.589~0.808)。碳青霉烯类、氨基糖苷类和第三代头孢菌素类药物使用的控制阈值分别为5.82、0.06和5.62个DDDs/(100人·d)。结论抗菌药物使用密度的增加会导致肺炎克雷伯菌总耐药率上升;本研究确定了抗菌药物使用密度的阈值,为临床实践中采取更合适的治疗策略和有效控制抗菌药物耐药率提供参考。

抗磷脂综合征引起的弥漫性肺泡出血1例

徐梦纯,王静,郝田宇,王鹏飞,吴远宁,董亮

2024, 62(5): 112-115. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2023.0846

摘要 ( 247 )

PDF (5353KB) ( 347 )

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奥西替尼联合化疗一线治疗EGFR-RAD51融合突变转移性肺腺癌1例

张荣雨,赵文,李洪欣,杨闯,王健,韩春燕,李际盛

2024, 62(5): 116-120. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2023.0921

摘要 ( 184 )

PDF (12280KB) ( 116 )

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上腹部占位的孕妇确诊为糖原累积症Ia型1例

赵振东,张红媛,王谢桐

2024, 62(5): 121-124. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2024.0034

摘要 ( 150 )

PDF (7499KB) ( 222 )

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