昼夜节律是机体适应光暗交替、摄食周期和环境变化形成的内源性时间调控机制,其核心由昼夜节律调控蛋白(clock circadian regulator, CLOCK)、碱性螺旋-环-螺旋ARNT样蛋白1(basic helix-loop-helix ARNT like 1,BMAL1)、周期基因(period, PER)、隐花色素基因(cryptochrome, CRY)、REV-ERB核受体(REV-ERB nuclear receptor, REV-ERB)和视黄酸受体相关孤儿受体(retinoic acid receptor-related orphan receptor, ROR)等时钟分子构成的转录-翻译反馈环维持。肝脏是机体最重要的代谢、解毒和免疫调节器官,也是典型的外周节律器官。肝脏糖脂代谢、胆汁酸合成、药物代谢、线粒体氧化磷酸化、抗氧化防御和免疫炎症反应均具有明显节律性。近年研究发现,昼夜节律紊乱不仅参与代谢相关脂肪性肝病、药物性肝损伤、酒精性肝病、胆汁淤积性肝损伤、肝缺血再灌注损伤和肝纤维化等多种肝损伤性肝病,而且通过调控胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应、自噬、内质网应激和多种形式的调节性细胞死亡等机制影响肝脏损伤。反之,肝损伤状态下的脂质蓄积、缺氧、炎症因子释放和代谢重编程也可破坏肝脏局部生物钟,形成“节律紊乱-代谢失衡-损伤加重”的恶性循环。本文综述昼夜节律的分子基础及其在肝脏代谢稳态中的作用,重点阐述昼夜节律参与不同类型肝损伤的机制联系,并探讨时间限制进食、时间药理学和靶向时钟网络及其下游效应通路的潜在治疗价值,以期为肝损伤防治提供新的理论依据和转化方向。

RNA、DNA病毒感染严重威胁机体健康,固有免疫作为宿主抵御病毒入侵的第一道防线,可通过模式识别受体识别病毒病原相关分子模式及损伤相关分子模式,启动下游信号,诱导Ⅰ型干扰素与炎症因子分泌,快速激活抗病毒免疫应答。维甲酸诱导基因I样受体(retinoic acid-inducible gene I-like receptors, RLRs)通路、环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子通路(cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes pathway, cGAS-STING)与Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)通路是介导抗病毒固有免疫的三大核心信号通路:RLRs家族的维甲酸诱导基因蛋白I(retinoic acid-inducible gene I protein, RIG-I)、黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation-associated gene 5, MDA5)特异性识别胞质RNA病毒,依托线粒体接头蛋白(mitochondrial antiviral signaling protein, MAVS)激活下游信号;cGAS-STING通路则主要感知胞质病毒DNA,通过合成第二信使环磷酸鸟苷-腺苷酸(cyclic GMP-AMP, cGAMP)激活干扰素应答通路;内体定位的TLR3/7/8/9分别识别病毒核酸,通过干扰素TIR结构域衔接蛋白(TIR-domain-containing adaptor-inducing interferon-β, TRIF)或髓样分化原发性反应蛋白88依赖通路启动免疫信号。然而,免疫信号的过度活化会引发炎症因子大量蓄积,造成机体组织与细胞的不可逆损伤,因此免疫稳态的调控对机体抵御病毒感染至关重要。泛素化修饰是调控抗病毒固有免疫的重要翻译后修饰方式之一,通过多种泛素酶和去泛素酶对这些通路的核心受体和关键蛋白进行泛素化修饰,从而精准调控免疫信号。本文综述了泛素化修饰对RLRs、cGAS-STING、TLRs三大经典抗病毒固有免疫通路的调控功能,为抗病毒免疫治疗提供理论依据。

异常定位或不适当暴露的DNA能够强烈激活固有免疫信号通路。在感染过程中,病毒、细菌等病原体的核酸物质构成关键的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)。病理条件下,宿主自身DNA,如泄露到胞质的线粒体DNA和染色体DNA等,也能作为危险相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs),激发强烈的炎症反应。环状GMP-AMP合酶(cyclic GMP-AMP synthase, cGAS)是细胞内DNA的关键识别受体,被激活后合成第二信使环状GMP-AMP(cyclic GMP-AMP, cGAMP),启动干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes, STING)依赖的信号级联反应,诱导I型干扰素(type I interferons, IFN-I)和促炎性细胞因子等的表达,在感染性疾病、衰老、肿瘤及自身免疫病等多种病理过程中发挥重要作用。本文将从DNA特征、cGAS调控、cGAMP动态以及DNA的可及性四个维度,阐述cGAS活性的调控机制,以期为多种人类疾病相关的急性和慢性炎症开辟新的治疗思路。

TANK结合激酶1(TANK-binding kinase 1, TBK1)最初被鉴定为抗病毒固有免疫的核心功能分子。随着研究不断深入,证实TBK1是一种功能更为广谱的调控因子,广泛参与免疫稳态维持、选择性自噬、肿瘤发生发展及细胞代谢应激等多种生物学过程。TBK1的功能多样性依赖于其多层次、多维度的精细调控机制,并非单纯由自身激酶激活状态所决定。TBK1可被招募至干扰素基因刺激蛋白、线粒体抗病毒信号蛋白、含TIR结构域的β干扰素诱导衔接蛋白介导的不同信号复合体平台,其激活动力学特征及底物结合与识别能力,由亚细胞定位特征、衔接蛋白组装模式、翻译后修饰类型等多重因素共同调控。与此同时,细胞代谢与应激信号可动态重塑TBK1的激酶活性,而TBK1亦可反向调控细胞代谢进程,最终构建起细胞状态与免疫应答之间的交叉调控网络。通过上述调控机制,TBK1不仅协同介导Ⅰ型干扰素分泌、炎症应答与病原体清除等经典免疫过程,还参与调控线粒体质量控制与细胞代谢适应等非免疫生物学过程。这种平衡的紊乱在不同组织与疾病背景下会产生截然不同的后果:TBK1活性不足会削弱宿主免疫防御能力、破坏神经元结构与功能完整性;而持续或异常的信号传导则会诱导慢性炎症持续活化、加剧细胞代谢紊乱,并助力肿瘤细胞存活与增殖。本文系统综述TBK1的结构基础与多层次调控机制,阐释空间定位信号与代谢信号对其免疫功能的塑造作用,探讨TBK1信号的环境依赖性改变在感染性疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病、恶性肿瘤与神经疾病发生发展中的调控作用。将TBK1定义为动态调控的核心信号枢纽,而非单一的抗病毒激酶,能够为解析其在生理与病理过程中多样,甚至看似矛盾的生物学功能,提供全新的研究思路与理论框架。

慢性肾脏病是严重威胁人类生命与健康的全球性公共卫生问题。其发病机制尚不明确,临床治疗存在药物有限、预后效果不佳,以及针对肾脏纤维化的传统靶点设计和药物研发临床试验效果不理想等问题。本文聚焦肾脏损伤与修复这一关键科学问题,以肾脏组织微环境稳态调控为主线,系统总结研究团队近年在该领域取得的研究进展,重点阐述肾脏损伤过程中,代谢微环境和免疫微环境重塑的病理基础及调控机制,解析肾脏损伤修复的关键细胞群体和分子信号网络,并进一步总结具有临床转化潜力的新型治疗靶点以及促进组织修复和肾脏再生的新策略与新技术,以期为肾脏疾病精准诊疗及再生医学策略的开发提供新的理论依据和研究方向。

胰岛是由内分泌细胞、免疫细胞、微血管及细胞外基质共同构成的高度组织化微器官,其稳态依赖多细胞间精细而动态的相互作用。越来越多的研究表明,糖尿病并非仅源于β细胞功能衰竭,而是与胰岛细胞通讯失衡、免疫微环境重塑及代谢应激密切相关。本文围绕糖脂代谢背景下的胰岛稳态,综述β-δ、β-α和巨噬细胞相关调控环路,重点讨论高糖、高脂、炎症反应和胰岛微环境重塑对胰岛功能的影响,并从胰岛稳态角度总结常用降糖药物的作用特点。

铁死亡是一种铁离子依赖的、以脂质过氧化为核心驱动力的调节性细胞死亡方式,在形态学、调控机制、生化和遗传学上均区别于凋亡、坏死和焦亡等。近十年研究表明,铁死亡作为细胞内铁代谢、氨基酸代谢、脂质代谢和糖代谢的关键枢纽,广泛参与到神经退行性疾病(阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等)及多器官损伤(缺血再灌注损伤、肝损伤、肾损伤、心脏损伤)等临床病理进程中。本文系统梳理铁死亡的核心调控网络-铁代谢紊乱、抗氧化防御体系失衡及脂质过氧化级联反应,并聚焦于其在中枢神经系统和多个外周器官损伤中的病理意义。在此基础上,系统梳理铁死亡诱导剂和抑制剂在临床研发中的现状,进而分析靶向铁死亡干预相关疾病所面临的细胞类型特异性、组织特异性以及药物稳定性与安全性等方面的挑战,并进一步展望基因治疗技术及精准药物递送系统在铁死亡相关疾病治疗中的应用前景。

肠道菌群是影响抗肿瘤免疫及免疫检查点抑制剂疗效的重要宿主因素,膳食则可通过改变营养底物和微生物生态位塑造菌群功能。本文重点综述膳食纤维和氨基酸相关的微生物代谢机制,以及短链脂肪酸、肌苷和胆汁酸对树突状细胞、T细胞及自然杀伤细胞/自然杀伤 T细胞的调节作用,并讨论微生物抗原和先天免疫信号这一互补通路。在证据解释上,区分已在动物模型中建立膳食-菌群-免疫因果链的研究、仅支持菌群或代谢物-免疫环节的研究,以及人群观察性关联。高纤维膳食和部分氨基酸干预已有较完整的动物机制证据;肌苷、部分胆汁酸及微生物抗原交叉反应研究则主要提供下游机制依据,尚不能直接归结为特定膳食的抗肿瘤效应。结合高纤维、氨基酸调整及其他代表性膳食模式的研究,本文提出应围绕膳食底物、微生物功能、物质产生或消耗、空间暴露及靶细胞进行整合评价,并通过随机膳食干预试验验证免疫治疗获益。

CUL4B基因的丧失功能突变是X连锁智力低下(X-linked mental retardation, XLMR)综合征最常见的致病基因之一。患者除智力低下外还伴有语言发育迟缓、运动发育迟缓、癫痫、身材矮小、短指、肥胖、外周血中单核细胞增多、性腺功能减退等症状,提示CUL4B基因在多种组织器官的发育和稳态维持中发挥广泛作用。解析CUL4B基因丧失功能突变导致以上症状的致病机制,不仅有助于理解该基因的功能,而且可以为该疾病及其相关疾病的治疗提供新的思路。本文围绕CUL4B基因丧失功能突变在智力低下、癫痫、代谢、骨骼及免疫等方面的病理机制和临床意义展开论述。

类器官是由原代组织来源细胞、多能干细胞或成体干细胞经体外培养形成的三维细胞培养物,通常由多种组织特异性细胞组成,具有自我更新、自组织及部分组织结构和功能特征。类器官能够在体外保留患者或疾病相关的遗传背景,并在细胞组成、组织结构、信号通路、代谢状态及多维组学特征等方面模拟疾病表型,因而可作为疾病模型构建、发病机制研究、药物筛选、安全性评价及个体化治疗反应预测的重要实验体系。随着培养体系、工程化技术和多组学分析方法的发展,类器官已不再局限于单一组织的形态模拟,逐渐发展为疾病建模、药物筛选、毒性评价、机制解析和个体化治疗预测功能的精准医学平台。本文围绕基于类器官的疾病建模与干预策略开发这一主题,归纳了类器官在疾病研究中的应用路径,重点介绍免疫化类器官、血管化类器官、神经与基质多细胞互作模型,以及微流控、器官芯片与多器官互作体系等复杂疾病类器官模型的构建进展,并结合代谢性肝病、慢性肾病及阿尔茨海默病等复杂疾病,探讨类器官模型在表型模拟、病理微环境重建和器官互作机制解析中的作用。此外,本文还梳理了3D生物打印、单细胞测序、空间转录组、人工智能辅助药物筛选和虚拟细胞等加速类器官应用的前沿交叉技术,并对成熟度、标准化程度、规模化提高及多模态数据整合等发展的重要方向进行展望。

肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的代谢重编程是推动肿瘤恶性进展、免疫逃逸和治疗耐药的重要因素。其中,有氧糖酵解即瓦氏效应,作为肿瘤最典型的代谢特征之一,与抗肿瘤免疫之间存在双向调控关系。即使在常氧条件下,肿瘤细胞仍可异常激活糖酵解通路,通过葡萄糖竞争、乳酸积累、胞外酸化和乳酸化等代谢重塑机制,构建有利于免疫抑制的TME,从而抑制效应免疫细胞的活化、浸润和杀伤功能,同时促进调节性T细胞(regulatory T cells, Treg)、肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)和髓系来源抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)等免疫抑制性细胞的募集与功能维持,进而促进肿瘤免疫逃逸并削弱免疫治疗效果。另一方面,免疫细胞的活化、分化及稳态维持高度依赖其特定的糖代谢程序,不同免疫细胞亚群在糖代谢适应能力上的差异,显著影响TME内的免疫平衡。肿瘤糖代谢通路可与程序性死亡受体1/程序性死亡配体1(programmed cell death protein 1/programmed death-ligand 1, PD-1/PD-L1)、外核苷三磷酸二磷酸水解酶1/外-5’-核苷酸酶(ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1/ecto-5'-nucleotidase, CD39/CD73)-腺苷等经典免疫抑制通路形成正反馈调控关系,可能是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)疗效受限的重要原因之一。近年来,靶向调控肿瘤糖代谢关键分子、改善TME的代谢-免疫状态并联合免疫治疗,已成为肿瘤精准治疗领域的重要研究方向。本文系统总结肿瘤瓦氏效应的核心分子调控机制,阐述糖代谢重塑诱导免疫抑制的多种途径、不同免疫细胞亚群的糖代谢适应特征,以及糖代谢与免疫通路之间的相互作用机制;同时梳理糖代谢靶向干预策略及相关临床研究进展,分析当前研究成果向临床转化所面临的主要挑战,并结合空间多组学、细胞代谢工程等新兴技术探讨未来研究方向,以期为代谢-免疫联合治疗策略的开发及临床应用提供理论依据。