山东大学学报 (医学版)

细胞免疫治疗在血液系统恶性肿瘤的应用进展

黄晓军

2019, 57(7): 1-5. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2019.072

摘要 ( 628 )

PDF (1325KB) ( 78 )

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免疫治疗改变了多种恶性肿瘤的预后及治疗模式,造血干细胞移植是最早应用的免疫治疗之一,是许多血液系统恶性肿瘤的支柱治疗方式。近年新型免疫治疗(如CAR-T、PD-1、NK细胞治疗)在高危恶性血液系统疾病的治疗发展迅猛,受到国内外学者的广泛关注。非移植细胞免疫治疗的优势在于适用于移植失败或有禁忌的患者,以及成为对复发/难治患者可替代的毒性较小的治疗方式。探讨了包括造血干细胞移植在内的细胞免疫治疗在血液系统恶性肿瘤中的应用进展。

急性髓系白血病的靶向治疗进展

王建祥,顾闰夏

2019, 57(7): 6-12. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2019.191

摘要 ( 846 )

PDF (1491KB) ( 216 )

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急性髓系白血病是一组高度异质性的克隆性疾病,既往以细胞毒药物为主的化疗方案是治疗的基本骨架,但已难以满足临床治疗需求。近年来,深度测序技术的发展和靶向药物的应用开启了急性髓系白血病靶向治疗的大门,也为急性髓系白血病的治疗带来了巨大的进步。随着研究的深入,靶向药物耐药、联合治疗毒性叠加、缺乏有效靶点等问题也逐渐凸显出来,为治疗策略选择提出了新的挑战。未来,深入探讨急性髓系白血病发病机制,开发和合理使用靶向药物和免疫治疗,将有望进一步提高急性髓系白血病疗效,推动其进入个体化精准治疗的新时代。

淋巴瘤免疫治疗的现状及展望

吴德沛,陈晓晨

2019, 57(7): 13-20. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2019.208

摘要 ( 786 )

PDF (1357KB) ( 247 )

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淋巴瘤是最常见的血液系统恶性肿瘤之一,其亚型众多,具有高度异质性。既往淋巴瘤的治疗多采取化疗、放疗及手术在内的常规方法,但难治/复发一直是临床面临的棘手问题。近年来,免疫治疗的突破性进展给淋巴瘤患者带来新的希望。综述了近年来靶向淋巴细胞分化抗原的单克隆抗体及耦联药物,免疫检查点阻断剂及嵌合抗原受体T细胞等多种免疫治疗方法在淋巴瘤中的应用现状及未来展望。

新药时代慢性淋巴细胞白血病的治疗选择

李建勇,夏奕, 徐卫

2019, 57(7): 21-30. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2019.477

摘要 ( 603 )

PDF (1533KB) ( 121 )

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慢性淋巴细胞白血病(CLL)是欧美国家最常见的成人白血病。我国CLL发病率虽偏低,但呈上涨趋势。既往CLL治疗以免疫化学治疗为主。近年来,布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼和acalabrutinib、3-磷脂酰肌醇激酶(PI3K)抑制剂idelalisib和duvelisib、B淋巴细胞瘤-2(BCL2)抑制剂venetoclax的上市使得CLL治疗获得了突破性进展,同时包括嵌合性抗原受体T淋巴细胞(CART)在内的细胞免疫治疗也初显成效。在众多治疗选择中,如何为临床特征迥异的CLL患者选择合适的个体化治疗方案,是临床医生面临的挑战。

原发性中枢神经系统淋巴瘤诊治现状及进展

周道斌,张炎

2019, 57(7): 31-39. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2019.204

摘要 ( 662 )

PDF (1468KB) ( 103 )

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原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是罕见结外非霍奇金淋巴瘤亚型,具有独特的临床表现和生物学特性。以大剂量甲氨蝶呤为基础化疗方案改善了PCNSL的临床结局,但仍有过半数患者出现复发或耐药。介绍PCNSL的临床表现及诊治现状,特别是近年来该病在诊断及分子学发病机制的进展、新型药物在复发难治患者中的应用。

多发性骨髓瘤诊治进展 ——写在2019年伊始

路瑾

2019, 57(7): 40-43. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2019.362

摘要 ( 570 )

PDF (1292KB) ( 31 )

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近年来,多发性骨髓瘤的诊断及治疗、疗效评估均进展迅速,新药包括新的蛋白酶体抑制剂、新的免疫调节剂、单克隆抗体以及细胞免疫治疗的出现带来了诊断标准、诊断手段以及疗效评价标准的不断更新。就目前的诊治新进展进行综述,以期指导临床。

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症治疗的临床研究新进展

王昭

2019, 57(7): 44-49. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2019.507

摘要 ( 799 )

PDF (1295KB) ( 33 )

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噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)是一种由遗传性或获得性免疫功能异常导致的、以病理性炎症反应为主要特征的高病死率疾病。由国际组织细胞协会制定的HLH-94治疗方案将这一致命性疾病的临床缓解率由过去的不足10%提高到50%~70%,成为目前推荐的一线治疗方案。但是,HLH依然是一种难治性疾病,关于HLH治疗的临床试验在近10年蓬勃开展。这些新的治疗手段包括改进的化学免疫治疗方案,以及新的细胞因子生物靶向治疗等。综述了目前全球范围内关于HLH治疗新方法的临床研究进展,为噬血细胞综合征治疗提供新观点和新思路。

高通量基因测序技术在淋巴瘤中的应用进展

王欣

2019, 57(7): 50-54. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2019.428

摘要 ( 642 )

PDF (1563KB) ( 132 )

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近年来,基于全基因组的高通量测序技术发展迅速,由于其速度快、准确率高、成本低等优点,目前已广泛应用在临床医学的各个领域,为亚型众多、治疗复杂的淋巴瘤研究带来了革命性变化,为筛选淋巴瘤的特异性诊断标志、研究疾病的发病机制、寻找预后指标及促进新药研发起到了极大的推动作用。

黄芩苷治疗非酒精性脂肪性肝炎大鼠抗炎的疗效

艾正琳,洪珊,胡居龙,李坪,周玉玲,梁秀霞,姚树坤

2019, 57(7): 55-60. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2019.475

摘要 ( 636 )

PDF (5135KB) ( 164 )

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目的观察黄芩苷对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗效果及其抗炎疗效。方法采用高脂饮食诱导建立大鼠NASH模型,给予不同剂量的黄芩苷(15 、30、60 mg/kg·d)治疗后,测定大鼠肝质量及体质量变化,苏木精-伊红(HE)染色观察肝组织病理学变化,并测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平,比色法测定肝组织超氧化物歧化酶(SOD)、还原型谷胱甘肽(GSH)酶活性及丙二醛(MDA)含量变化,酶联免疫吸附(ELASA)测定肝组织肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)含量变化。结果经黄芩苷治疗后,NASH大鼠的体质量及肝质量减轻(F=1609.79, P<0.001;F=155.17, P<0.001),二指标随剂量增加而下降。经不同剂量黄芩苷治疗后,病理学可见肝细胞脂肪变性逐渐减轻,小叶间炎性细胞浸润逐渐减少。治疗后,血清ALT和AST减少(F=177.16,P<0.001;F=2 998.11,P<0.001),随剂量增加而减少。而肝脏GSH、SOD酶活性经黄芩苷治疗后增加(F=398.47,P<0.001;F=256.07,P<0.001),随治疗浓度增加而增加。肝组织MDA的变化则相反(F=237.98,P<0.001),随治疗浓度增加而下降。肝组织TNFα、IL-1β、IL-6含量经黄芩苷治疗后均降低(F=399.15,P<0.001;F=314.76,P<0.001;F=108.38,P<0.001),三者随治疗浓度增加而下降。结论黄芩苷能减轻NASH大鼠的脂肪变性程度,通过增加GSH、SOD酶的活性,减少TNFα、IL-1β、IL-6炎性因子的产生,缓解肝脏的炎症,发挥其抗炎作用。

57例急性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植后抗宿主病的发生及影响因素分析

孙菲菲,房孝生,姜玉杰,隋潇徽,刘新,王相华,李英,张凌岩,许洪志,王欣

2019, 57(7): 61-66. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2019.698

摘要 ( 999 )

PDF (1411KB) ( 111 )

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目的探讨急性淋巴细胞白血病(ALL)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后移植物抗宿主病(GVHD)的发生率,对预后的影响及其危险因素。方法收集2010年10月1日至2018年10月1日山东省立医院血液内科接受allo-HSCT的ALL患者57例,统计原发病基本情况、造血干细胞移植情况、移植物抗宿主病、复发生存等情况,分析移植物抗宿主病的发生率、严重程度以及危险因素。结果人类白细胞抗原(HLA)不全相合移植37例,HLA全相合移植20例,2例非血缘全相合移植。供受者血型相合24例,血型不相合33例;同性别移植30例,非同性别移植27例。巨核系中位植入时间13 d(9~47 d),粒系中位植入时间12 d(6~20 d)。急性移植物抗宿主病(aGVHD)累积发生率53.4%,其中Ⅰ~Ⅱ度为42.8%,Ⅲ~Ⅳ度为10.8%。慢性移植物抗宿主病(cGVHD)累积发生率20.3%,其中广泛型cGVHD为5.3%,局限型cGVHD为15.1%。生存分析显示Ⅲ~Ⅳ度aGVHD患者3年生存(OS)率、无白血病生存(LFS)率较无aGVHD及Ⅰ~Ⅱ度aGVHD患者减低(20% vs 69.8%、66.7%, χ2=17.243,P<0.001; 20% vs 60.8%、71%, χ2=9.463,P=0.009),且复发率(RR)及非复发死亡(NRM)升高(60% vs 33.7%、23.9%, χ2=1.788,P=0.409;50% vs 0.71%、0.59%, χ2=21.344,P<0.001)。cGVHD较无cGVHD患者3年OS、LFS减低,差异无统计学意义(44.4% vs 67.6%, χ2=0.142,P=0.706; 50% vs 62.4%, χ2=0.236,P=0.627)。多因素分析显示,HLA配型不合为aGVHD发生的独立危险因素,HLA不全相合较HLA全相合移植aGVHD发生率增加。供受者性别不同为cGVHD的边缘性独立影响因素,非同性别移植较同性别移植cGVHD发生率增加。结论 GVHD是ALL患者行allo-HSCT的重要并发症,Ⅲ~Ⅳ度aGVHD预后不良,HLA配型不合为发生aGVHD的独立危险因素。

人源性长寿保障基因2在结直肠癌组织中的表达及其临床意义

郭艳,张哲莹,王云溪,魏小娟

2019, 57(7): 67-71. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2019.180

摘要 ( 631 )

PDF (1889KB) ( 40 )

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目的探讨人源性长寿保障基因2(LASS2)在结直肠癌组织中的表达及其临床意义。方法选取2011年8月至2013年8月结直肠癌患者85例,免疫组化(SP法)检测结直肠癌和癌旁组织中LASS2蛋白表达,术后随访,随访截止日期为2018年8月30日,78例患者得到完整随访,随访率91.76%。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验,患者预后的影响因素分析采用Cox比例风险回归模型。结果 LASS2蛋白在结直肠癌组织中阳性表达率(32.94% vs 78.82%,P<0.001)低于癌旁组织。LASS2蛋白在中低分化、TNM分期Ⅲ+Ⅳ期和发生淋巴结转移的结直肠癌组织中阳性表达率低于高分化、TNM分期Ⅰ+Ⅱ期和未发生淋巴结转移的结直肠癌组织(P<0.05);LASS2蛋白阳性表达组患者总生存时间(57.60个月 vs 28.47个月, P<0.001)及累积生存率(55.60% vs 19.60%,P<0.001)高于LASS2蛋白阴性表达组。分化程度、TNM分期、淋巴结转移和LASS2蛋白表达是影响结直肠癌患者预后的风险因素(HR=0.134、2.907、2.478、0.476,P<0.05)。结论 LASS2蛋白在结直肠癌患者组织中呈低表达,且与患者恶性化进展及预后有关,可能是结直肠癌患者预后评估的潜在生物标志物。

慢性肾脏病5期患者的肠道菌群变化

吕晨箫,李洋,高颖,张群业,张磊,王尊松

2019, 57(7): 72-79. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2019.002

摘要 ( 943 )

PDF (11296KB) ( 31 )

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目的通过16S rDNA测序技术探究慢性肾脏病5期(CKD5)患者与健康人体内肠道菌群构成的差异。方法研究入组健康对照组69例、慢性肾脏病5期非透析(CKD5-NHD)组24例、慢性肾脏病5期透析(CKD5-HD)组29例。通过16s rDNA测序技术研究CDK5组(CKD5-NHD组和CKD5-HD组)与健康对照组肠道菌群构成的差异,以LDA>2.0表示两组间生物群落存在显著差异。基于测序结果,应用宏基因组数据统计分析(STAMP)软件映射到京都基因与基因组百科全书(KEGG)和蛋白质直系同源簇(COG)数据库,研究CKD5患者肠道微生物群可能具有的功能。结果健康对照组中,拟杆菌门(Bacteroidetes)、γ-变形菌纲(Gammaproteobacteria)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)等占优势;在CKD-HD组中,肠球菌科(Enterococcaceae)、真细菌属(Eubacterium)、红杆菌科(Rhodobacteraceae)等丰度较高;而在CKD-NHD组中,放线菌门(Actinobacteria)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、红蝽菌目(Coriobacteriales)等为主要优势菌群。通过肠道微生物群功能预测发现,CKD5患者肠道失调的微生物群在脂质代谢、碳水化合物代谢、蛋白质及氨基酸代谢方面有着更活跃的表现。结论与健康人相比,CKD5患者肠道菌群发生显著变化。CKD5患者的紊乱肠道菌群能够影响机体物质代谢,并通过影响机体多种代谢及信号传导通路增加罹患并发症风险。

基于二代测序技术探究食管鳞癌分子生物学特征及临床意义

冯阿磊,董青,逄娇慧,殷嘉妮,李强,韩俊庆,杨哲

2019, 57(7): 80-85. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2019.650

摘要 ( 877 )

PDF (4587KB) ( 133 )

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目的利用二代测序技术(NGS)对基因突变频率进行分析,探究食管鳞癌(ESCC)基因突变特征,寻找潜在的靶向治疗和免疫治疗靶点。方法随机收集49例山东省立医院确诊的ESCC患者的石蜡肿瘤组织样本,进行DNA提取,采用Illumina HiSeq4000测序平台对416个肿瘤相关基因进行捕获测序,测序结果进行生物信息学分析。结果发现TP53基因突变频率最高,并发现了多个ESCC潜在治疗靶点。EGFR 19del突变率和扩增率均为4.08%,未见EGFR L858R突变及KRAS突变;HER2和MET基因扩增发生率均为2.04%;BRCA1/2基因失活突变率约为8.06%;另外,MSI阳性率约为4.76%。提示携带相关靶点突变的患者可能是靶向治疗或免疫治疗的潜在获益人群。结论通过高通量检测技术发现ESCC多个潜在治疗靶点,对患者临床治疗方案的制定有重要意义。

阿卡波糖对冠心病合并糖耐量受损患者YKL-40和肠道菌群的影响

娄福臣,刘性祥,马国云,庄向华

2019, 57(7): 86-91. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2019.513

摘要 ( 658 )

PDF (997KB) ( 49 )

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目的探讨阿卡波糖在冠心病合并糖耐量受损(IGT)患者中对于炎症因子YKL-40和肠道菌群的作用。方法选取冠心病合并IGT患者57例,随机分为对照组(A组,n=27)和阿卡波糖300 mg/d干预组(B组,n=30),分别在基线水平和24周实验结束时进行体质指标评估、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)、血清胰岛素(FINS), 血脂、糖化血红蛋白(HbA1C)和血清YKL-40测定;应用实时荧光定量PCR检测粪便中双歧杆菌和乳酸菌的含量。结果 A组和B组基线资料差异无统计学意义(P>0.05),Pearson相关结果分析表明,双歧杆菌和乳酸菌水平与YKL-40呈负相关。24周研究终点时B组YKL-40、FBG、PBG、HbA1c、胰岛素抵抗指数HOMA-IR等指标较A组显著降低(P<0.05);粪便双歧杆菌和乳酸菌含量显著增加(P<0.05)。结论应用300 mg/d阿卡波糖治疗24周后,冠心病合并IGT患者血糖得到改善, YKL-40显著下降, 肠道内有益细菌菌群数量增加。

头罩与面罩无创通气对呼吸衰竭患者临床疗效的Meta分析

洪树坤,田勇刚,李亚红,乔鲁军

2019, 57(7): 92-101. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2018.1274

摘要 ( 554 )

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目的评价头罩与面罩无创通气方式对呼吸衰竭患者临床疗效的影响。方法通过检索文献数据库包括Medline(Pubmed)、Cochrane Library、Web of Science和万方数据、中国知网、中国生物医学文献数据库,根据纳入标准及剔除标准,筛选出比较头罩与面罩无创通气治疗呼吸衰竭的随机对照试验。提取数据,采用Cochrane协作网提供的“risk of bias”标准和Jadad评分体系进行文献质量评价。采用Review manager 5.1.0统计软件进行Meta分析。结果共纳入10篇随机对照试验,包括头罩组228例,面罩组223例。Meta分析显示,相比面罩,头罩可降低呼吸衰竭患者不耐受率(RR=0.18,95%CI:0.08~0.41,P<0.001),减少面部皮肤溃疡发生率(RR=0.19,95%CI:0.08~0.48,P<0.001)和胃肠胀气发生率(RR=0.15,95%CI:0.05~0.42,P<0.001),降低呼吸频率(MD=-3.01,95%CI:-4.87~-1.16,P=0.001)、气管插管率(RR=0.39,95%CI:0.26~0.59,P<0.001)和住院病死率(RR=0.59,95%CI:0.36~0.96,P=0.030),提高Ⅰ型呼吸衰竭患者氧合指数(MD=60.45,95%CI:20.44~100.46,P=0.003)。然而,在相同压力支持下,头罩降低Ⅱ型呼吸衰竭患者二氧化碳分压的能力低于面罩(MD=5.86,95%CI:3.64~8.08,P<0.001)。结论相比面罩,头罩可提高患者耐受性,减少不良反应,增加氧合作用,降低气管插管的风险,但在清除二氧化碳潴留方面无优势。

2014年山东省口腔癌发病和死亡水平分析

刘冠邑,杨丽媛,付振涛,徐爱强,郭晓雷

2019, 57(7): 102-107. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2019.384

摘要 ( 852 )

PDF (1090KB) ( 201 )

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目的分析山东省疾病预防控制中心收集的肿瘤登记数据,评估2014年全省口腔癌发病和死亡情况,为口腔癌的预防和控制提供参考。方法评估全省30个登记处上报的2014年肿瘤登记数据,将符合入选标准的25个肿瘤登记处的数据,按地区(城乡)、性别和年龄分层,结合全省人口数据,估算2014年全省口腔癌的发病和死亡情况。中国人口标化率(中标率)采用2000年全国人口普查的标准人口年龄构成,世界人口标化率(世标率)采用Segis标准人口年龄构成。结果 2014年全省口腔癌新发病例数为2 882例,死亡病例1 178例。全省口腔癌发病率为3.00/10万(其中男性为4.41/10万,女性为1.54/10万),中标发病率为2.19/10万,世标发病率为2.15/10万,男女发病率之比为2.96 ∶1。全省城市和农村地区的口腔癌中标发病率分别为2.20/10万和2.19/10万。全省口腔癌死亡率为1.23/10万(其中男性1.83/10万,女性0.60/10万),中标和世标死亡率均为0.87/10万。全省城市和农村地区的口腔癌中标死亡率分别为0.85/10万和0.88/10万。山东省口腔癌0~74 岁累积发病率和死亡率分别为0.26%和0.11%。结论 2014年山东省口腔癌发病率和死亡率与全国平均水平相近。应根据口腔癌的流行特征和危险因素建立相应的预防和控制措施。

利用三维数字模型对16名大学生个别正常牙合下颌牙弓及基骨形态的测量比较

李贺,卢璐,郭泾

2019, 57(7): 108-113. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2019.406

摘要 ( 711 )

PDF (4935KB) ( 170 )

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目的利用三维数字化模型对山东地区个别正常牙合下颌牙弓及基骨形态进行测量,探讨两者间相关性,并建立本地区正常牙合临床冠中心(FA)点到WALA点间距离的正常值,以期为临床诊断治疗提供指导。方法获取16例山东地区个别正常牙合志愿者的下颌模型,在石膏模型上标定各牙位FA点及WALA点,进行扫描获得三维数字化模型,描述牙弓及基骨的形态,分析其相关性,建立本地区FA-WALA点间距离的正常值。结果每个牙位区域的FA点和WALA点均是散在的,不能用统一的曲线来描述,且磨牙区的离散程度较大。下颌牙弓宽度及形状与基骨弓存在高度相关性,尖牙区宽度相关性为r=0.700,磨牙区宽度相关性为r=0.805,尖牙区与磨牙区比值的相关性r=0.625。山东地区个别正常牙合下颌从中切牙至第二磨牙FA点至WALA点间距离分别为(-1.53±0.92)mm、(-0.97±1.11)mm、(0.65±0.90)mm、(1.17±0.64 )mm、(2.13±0.93 )mm、(3.12±0.72 )mm、(3.55±0.54)mm。结论下颌牙弓弓形与基骨弓形是个性化的,不能用一种形状归纳而来。WALA嵴可以作为预测临床牙弓形状的参考。

针灸致颈深部感染并发纵隔脓肿1例并文献复习

熊海丹,许承弼,李绍楠,辛丁

2019, 57(7): 114-116. doi:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2019.436

摘要 ( 420 )

PDF (3254KB) ( 16 )

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